Золедроновая кислота
Фармакологическая группа лекарственного средства: Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
Активное вещество в составе препарата Золедроновая кислота* (Zoledronic acid*)
Использование лекарственного препарата Золедроновая кислота Золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях; множественная миелома; подтвержденные костные метастазы солидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).
Противопоказания к использованию лекарства Золедроновая кислота
Повышенная чуствительность (клинически значимая), в том числе к другим бифосфонатам.
Ограничения к использованию: Почечная недостаточностьИз клинических исследований при ГКЗ были исключены больные с показателями сывороточного креатинина >4,5 мг/дл (>400 ммоль/л). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены больные с показателями сывороточного креатинина >3,0 мг/дл (>265 ммоль/л). У больных с костными метастазами не рекомендуется использование при сложной почечной недостаточности.Отсутствуют клинические и фармакокинетические информация для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного использования золедроновой кислоты при сложной почечной недостаточности. При ГКЗ у больных с сложной почечной недостаточностью использование возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У больных с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 мг/дл) коррекция дозы не рекомендуется. При возникновении признаков ухудшения почечных функций у больных с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. У больных, получающих лечение по поводу костных метастазов, при возникновении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.Печеночная недостаточностьОпыт использования золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у больных с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные информация не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного использования у таких больных.Использование при астмеУ больных с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при использовании других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении больным с аспирин-чувствительной астмой.
Противопоказания к использованию лекарства Почечная недостаточностьИз клинических исследований при ГКЗ были исключены больные с показателями сывороточного креатинина >4,5 мг/дл (>400 ммоль/л). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены больные с показателями сывороточного креатинина >3,0 мг/дл (>265 ммоль/л). У больных с костными метастазами не рекомендуется использование при сложной почечной недостаточности.Отсутствуют клинические и фармакокинетические информация для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного использования золедроновой кислоты при сложной почечной недостаточности. При ГКЗ у больных с сложной почечной недостаточностью использование возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У больных с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 мг/дл) коррекция дозы не рекомендуется. При возникновении признаков ухудшения почечных функций у больных с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. У больных, получающих лечение по поводу костных метастазов, при возникновении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.Печеночная недостаточностьОпыт использования золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у больных с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные информация не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного использования у таких больных.Использование при астмеУ больных с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при использовании других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении больным с аспирин-чувствительной астмой.
Беременность и кормление грудью: Противопоказано при беременности. При использовании у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В испытаниях на животных применение беременным крысам п/к доз, в 2,4-4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при внутривенно применении в дозе 4 миллиграмм (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, больной должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется использование у кормящих женщин. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.
Побочные проявления от препарата Золедроновая кислота: Гиперкальциемия при злокачественных новообразованияхПобочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при использовании других бифосфонатов. В/в применение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у больных развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, озноб, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ ( желудочно кишечный тракт ), такие как тошнота ( рвота ) и рвота, отмечены после внутривенно применения. Локальные реакции в месте применения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев рекомендуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24-48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после применения золедроновой кислоты. Также как при использовании других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.В двух клинических испытаниях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у больных, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: увеличение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% больных; гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл - у 1,4%.Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 больных в двух контролируемых мультицентровых испытаниях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 миллиграмм. Общая частота побочных эффектов у этих больных составила 94,2%.Проблемы нервной системы и органов чувств: бессонница (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).Проблемы сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).Проблемы респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).Проблемы органов ЖКТ ( желудочно кишечный тракт ): тошнота ( рвота ) (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), нервная нервная анорексия (9,3%).Проблемы обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).Проблемы мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).Проблемы опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).Другие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).Множественная миелома и костные метастазы солидных опухолейВ четырех контролируемых мультицентровых испытаниях у 1099 больных с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо - 445 больных):Проблемы нервной системы и органов чувств: головная боль - 18% (10%), головокружение (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница - 14% (15%), парестезии - 12% (6%), депрессия - 12% (9%), гипестезия - 10% (8%), тревога - 9% (8%).Проблемы сердечно-сосудистой системы и крови (кровообращение, гемостаз): анемия - 29% (26%), нейтропения - 11% (8%).Проблемы респираторной системы: одышка - 24% (20%), кашель - 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей - 8% (6%).Проблемы органов ЖКТ ( желудочно кишечный тракт ): тошнота ( рвота ) - 43% (35%), рвота - 30% (25%), запор - 28% (35%), диарея - 22% (17%), абдоминальная боль - 12% (10%), снижение аппетита - 11% (9%), нервная нервная анорексия - 20% (22%).Проблемы опорно-двигательного аппарата: боль в костях - 53% (60%), миалгия - 21% (15%), артралгия - 18% (13%), боль в спине - 10% (6%).Проблемы кожных покровов: алопеция - выпадение волос или облысение - 11% (7%), дерматит - 10% (8%).Другие: утомляемость - 36% (28%), жар - 30% (18%), слабость - 21% (23%), отеки нижних конечностей - 19% (17%), озноб - 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования -15% (16%), снижение массы тела - 13% (13%), обезвоживание - 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей - 11% (9%).В четырех контролируемых мультицентровых испытаниях среди больных с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 миллиграмм, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо):увеличение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) больных; гипокальциемия <7 мг/дл у 0,7% (0%) и <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); гипофосфатемия <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) и <1 мг/дл - у 0,6% (0,2%); гипермагниемия >3 мэкв/л - у 1,8% (1,9%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л - у 0,2% (0%) больных.Нефротоксическое действиеВ исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как увеличение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у больных с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на и 1,0 мг/дл у больных с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).В этих испытаниях частота ухудшения почечных функций у больных, получавших золедроновую кислоту 4 миллиграмм в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у больных с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина - соответственно 9,3% и 3,8%); при солидных опухолях - 10,9% (11% и 9,1% соответственно); при раке простаты - 15,2% (12,2% и 40% соответственно).
Сочетание Золедроновая кислота с другими лекарствами: В испытаниях in vitro установлено, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее действие на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. В испытаниях in vivo показано, что золедроновая кислота не метаболизируется и выходит из организма из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий in vivo не проводилось.Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном использовании рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических испытаниях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).С осторожностью прописывают в сочетании с петлевыми диуретиками (увеличивается опасность гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.У больных с множественной миеломой возможно увеличение риска нарушения функции почек при одновременном использовании талидомида.Имеются информация о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (раствором Рингера).
Передозирование при приеме препарата Золедроновая кислота: Не зарегистрировано случаев острой передозирования золедроновой кислоты. Два больного получили дозу 32 миллиграмм в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.Симптомы: клинически значимые гипокальцемия, гипофосфатемия, гипомагниемия.Профилактика и лечение передозировки: симптоматическое - внутривенно применение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, магния сульфата.
Использование и дозирование лекарственного средства Золедроновая кислота Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность использования золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем применения солевых растворов (с использованием или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет 4 миллиграмм, в виде однократной внутривенно инфузии в течение не менее, чем 15 минут(ы). Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным применением должен составлять не менее 7 сут, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако надо избегать избыточной гидратации, особенно у больных с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.Множественная миелома и костные метастазы солидных опухолей: рекомендуемая доза - 4 миллиграмм в виде внутривенно инфузии в течение 15 минута(ы)каждые 3-4 нед, продолжительность лечения в клинических испытаниях составила 12 месяца для множественной миеломы и рака груди, 15 месяца для рака простаты и 9 месяца для других солидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 МЕ/сут.
Особые рекомендации при приеме препарата Золедроновая кислота
В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, одноразовая доза не должна превышать 4 миллиграмм и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 минут(ы).Бифосфонаты, в том числе золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, возможно, почечной недостаточностью. В клинических испытаниях опасность нарушения функции почек (определяемый как увеличение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у больных, получавших инфузию в течение 5 минута(ы)по сравнению с больными, которым та же доза вводилась в течение 15 минут(ы). Кроме того, опасность ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе больных, получавших дозу 8 миллиграмм, даже если продолжительность инфузии составляла 15 минут(ы). Хотя уровень риска снижается при применении дозы 4 миллиграмм в течение 15 мин, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.Пациентам, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым применением. При ухудшении функции почек у больных с костными метастазами необходимо прекратить прием применение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у больных с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы использования золедроновой кислоты над возможным риском.После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед применением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.
Названия лекарств имеющих в своем составе Золедроновая кислота* (Zoledronic acid*)
Зомета (Zometa)
