Лиофилизированный порошок для инфузий 1 флакон топотекан 4 миллиграмм
Дополнительные вещества в составе препарата: винная кислота, маннитол, кислота соляная, гидроксид натрия.
Флаконы объемом 5 милилитров (5) - в упаковке из картона.

Регистрационный код препарата ( лекарства )
лиофилизированный порошок для инфузий 4 миллиграмм: флакон 5 милилитров 5 штук - П-8-242 №011224 08.07.99
Действие лекарственного препарата гикамтин (hycamtin)

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксичность топотекана связана повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.
Взаимодействие с организмом лекарственного средства гикамтин (hycamtin)

Распределение
При внутривенно введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 миллиграмм /м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под фармакокинетической кривой увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой достаточно однородно. Vd составляет около 130 л, что примерно в 3 раза выше общего содержания воды в организме.
Метаболизм
Топотекан подвергается метаболизму путем гидролиза лактонового кольца с образованием карболовой кислоты в виде открытого кольца.
В экспериментальных исследованиях у крыс определялось 5%, а у собак 15% дозы в виде N-деметилированнного топотекана.
В исследованиях in vitro топотекан не ингибировал человеческие Р450 ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A, а также не ингибировал человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин оксидазу или ксантин оксидазу.
Выведение
Клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет примерно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 часов 20-60% дозы выходит с мочой не усвоившись организмом и в виде метаболитов.
У больных, участвующих в исследованиях, такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита не оказывали значительного действия на клиренс.
Фармакокинетика при клинических случаях
У мужчин плазменный клиренс и Vd топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако полученные различия были подобны разнице в площади поверхности тела.
У больных с печеночной недостаточностью, по сравнению с контрольной группой больных, плазменный клиренс был пониженным примерно до 67%. T1/2 топотекана увеличивался примерно на 30%, но никаких очевидных изменений Vd не наблюдалось. Общий плазменный клиренс у больных с печеночной недостаточностью был меньше лишь на 10% по сравнению с контрольной группой больных.
У больных с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшился примерно на 67% по сравнению с контрольной группой больных. Vd был слегка пониженным, и, таким образом, T1/2 увеличился только на 14%. У больных с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сократился до уровня, который составлял 34% значения этого параметра у больных контрольной группы. Vd уменьшился примерно на 25%, что привело к увеличению среднего T1/2 с 1.9 часов до 4.9 ч.
Применение лекарства гикамтин (hycamtin)

Вторая линия химиотерапии при:
* раке яичников;
* мелкоклеточном раке легкого.
Дозирование и правила использования лекарства гикамтин (hycamtin)

Для взрослых и больных пожилого возраста рекомендуемая первичная доза Гикамтина составляет 1.5 миллиграмм /м² внутривенно в виде инфузии в течение не менее 30 мин ежедневно в течение 5 дней с интервалом в 21 день перед началом каждого курса. Минимально рекомендуется провести 4 курса терапии, поскольку период развития терапевтического эффекта в клинических исследованиях в среднем составлял 9-11.6 недель. Перед назначением первого курса терапии Гикамтином у больных исходный уровень нейтрофилов должен быть >=1.5х10⁹/л, тромбоцитов >=100х10⁹/л и уровень гемоглобина >=90 г/л (после переливания крови, если это необходимо).
Гикамтин не прописывают повторно, если уровень нейтрофилов составляет менее 1х10⁹/л, тромбоцитов - менее 100х10⁹/л, а уровень гемоглобина - менее 90 г/л (такие как после переливания крови).
Больным с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0.5х10⁹/л) в течение 7 дней или больше или при нейтропении, связанной с лихорадкой или инфекцией, а также пациентам, лечение которых было отсрочено из-за нейтропении, препарат надо назначать в уменьшенной дозе: 1.25 миллиграмм /м²/сут, при необходимости постепенно снижая ее до 1 миллиграмм /м²/сут. При последующих курсах можно прописывать профилактически колониестимулирующие факторы, чтобы поддержать интенсивность дозы, начиная с 6-го дня курса (первого дня после завершения использования Гикамтина). Если нейтропения не поддается коррекции при применении колониестимулирующего фактора, дозу препарата надо снизить.
Аналогичная коррекция дозы проводится при уменьшении количества тромбоцитов менее 25х10⁹/л.
В клинических исследованиях Гикамтин отменяли, если при применении в дозе 1 миллиграмм /м² требовалось ее дальнейшее снижение для предотвращения развития побочных эффектов.
При нарушениях функции почек рекомендуемая доза для больных с КК 20-39 мл/мин составляет 750 микрограмм /м²/сут. Для больных с КК>=40 мл/мин коррекции дозы не рекомендуется.
Для рекомендаций относительно дозы препарата для больных, у которых КК 20 мл/мин, имеющихся данных недостаточно.
Для больных с нарушениями функции печени (билирубин плазмы <=100 миллиграмм /л) специального подбора дозы не рекомендуется. Пациенты с нарушениями функции печени переносят 1.5 миллиграмм /м² в течение 5 дней каждые 3 недели, хотя при этом наблюдается небольшое снижение клиренса топотекана.
Правила приготовления растворов
Во флакон, содержащий 4 миллиграмм топотекана в форме лиофилизированного порошка, добавляют 4 милилитров стерильной воды для инъекций. Полученный раствор разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для внутривенного инфузий или 5% раствором декстрозы для внутривенного инфузий до достижения концентрации 25-50 микрограмм /мл.
Побочные явления при приеме гикамтин (hycamtin)

Со стороны системы кроветворения: в ходе исследований по определению терапевтической дозы Гикамтина была обнаружена дозозависимая гематологическая токсичность. Признаков кумулятивной токсичности не отмечено, а все проявления гематологической токсичности были предсказуемы, обратимы и поддавались контролю.
Нейтропения выраженная, но обратимая (количество нейтрофилов <0.5х10⁹/л) отмечалась у 79% больных (42% курсов); умеренная (количество нейтрофилов 0.5-0.9х10⁹/л) - у 17% больных (28% курсов). В связи с выраженной нейтропенией лихорадка наблюдалась у 7% больных (2% курсов), и инфекция - у 14% больных (4% курсов). Кроме того, у 5% больных (1% курсов) развился сепсис ( sepsis ). Среднее время начала выраженной нейтропении составляло 9 дней, а средняя длительность - 7 дней. Более 7 дней выраженная нейтропения продолжалась в 12.5% курсов.
Лейкопения выраженная, но обратимая (количество лейкоцитов <1х10⁹/л) отмечалась у 32% больных (12% курсов); умеренная (количество лейкоцитов 1-1.9х10⁹/л) у 53% больных (42% курсов).
Тромбоцитопения выраженная, но обратимая (количество тромбоцитов меньше чем 25х10⁹/л) возникала у 23% больных (9% курсов); умеренная (количество тромбоцитов 25-49.9х10⁹/л) - у 20% больных (13% курсов).
Среднее время начала выраженной тромбоцитопении было на 14-й день терапии, а средняя длительность составляла 5 дней. Тромбоцитарные трансфузии производились в 3.7% курсов. Существенные осложнения, связанные с тромбоцитопенией, были редкими.
Анемия от умеренной до выраженной формы (уровень гемоглобина<=79 г/л) наблюдалась у 36% больных (15% курсов), а в слабой форме (уровень гемоглобина 80-100 г/л) - у 56% больных (59% курсов). Переливания эритроцитов производились у 54% больных (23% курсов).
Органы пищеварения: наиболее часто - тошнота ( рвота ), рвота, диарея ( понос ), запор и стоматит. При рекомендуемых дозах эти эффекты обычно слабо выражены. Частота возникновения тошноты, рвоты, диареи и стоматита в выраженной форме (3-й или 4-й степени) составляла соответственно 6, 4.5, 3.4 и 2%. Наблюдались также боли в животе (около 8%); анорексия (1.1%); гипербилирубинемия (1.1%).
Кожные реакции: общая и резко выраженная алопеция наблюдалась у 42% больных, а частичная алопеция - у 17% больных.
Со стороны обмена веществ: редко - отеки.
Данных о значительной кардиотоксичности, нейротоксичности или токсичности по отношению к другим внутренним органам и системам не выявлено.
Другие реакции и проявления: утомляемость (3.8%), астения ( общая слабость ) (2.2%), недомогание (1.3%). Из всех больных, которые наблюдались в ходе клинических исследований (включая больных с выраженной нейтропенией и без нее), у 13% (5% курсов) отмечалась лихорадка и у 27% (10% курсов) - инфекция. Кроме того, у 5% всех больных, лечившихся Гикамтином (1% курсов), возникал сепсис ( sepsis ).
Противопоказания для приема лекарства гикамтин (hycamtin)

* миелодепрессия до назначения препарата с количеством нейтрофилов <1.5x10⁹/л или тромбоцитов <=100x10⁹/л;
* беременность;
* лактация (грудное вскармливание);
* повышенная восприимчивость к компонентам препарата.
Применение лекарства при беременности и грудном вскармливании

Топотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение препарата при беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, поэтому препарат противопоказан к применению в период кормления.
Особые рекомендации при приеме препарата гикамтин (hycamtin)

Гикамтин надо применять под руководством врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Обычно при терапии Гикамтином для предотвращения негематологических побочных эффектов не рекомендуется использования премедикации.
При работе с Гикамтином надо принимать следующие меры предосторожности: персонал должен быть обучен правилам приготовления растворов; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении растворов надо пользоваться защитной одеждой (такие как маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их надо помещать в мешки для высокотемпературной переработки, оставшуюся жидкость можно смыть большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.
Контроль лабораторных показателей
В процессе терапии Гикамтином необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, включая уровень тромбоцитов.
Использование в детской терапии
Применение Гикамтина у детей не рекомендуется, так как имеющиеся данные крайне ограничены.
Результаты экспериментальных исследований
В исследованиях in vitro было показано генотоксическое действие на лимфомные клетки мышей и лимфоциты человека; in vivo - генотоксическое действие на клетки костного мозга мышей.
Влияние на способность к управлению автотранспорта и управлению механизмами
На фоне терапии Гикамтином необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами, если сохраняются утомляемость и слабость.
Превышение рекомендованной дозы лекарства гикамтин (hycamtin)

Предполагается, что основными проявлениями передозирования Гикамтина могут быть рецидивирующая миелодепрессия и стоматит.
Антидот Гикамтина неизвестен.
Лекарственное взаимодействие гикамтин (hycamtin)

При использовании Гикамтина с другими цитотоксическими средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костный мозг.
Гикамтин не ингибирует ферменты цитохрома Р450.
Совместное применение с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного действия на фармакокинетические параметры топотекана.
Максимальная дата использования и правила хранения гикамтин (hycamtin)

Препарат надо хранить в картонной упаковке, в затемненном от дневного света месте при температуре не более 30°C. Максимальная дата использования - 3 года.
Поскольку препарат не содержит антимикробных консервантов, после растворения лиофилизированного порошка полученный раствор надо использовать сразу или в течение не более 24 часов при условии хранения в холодильнике. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре не более 30°C.
Разбавленный раствор рекомендуется использовать в течение 24 часов после приготовления. Этот раствор стабилен в течение 24 часов при температуре не более 25°C.
Правила продажи аптеками
Лекарство продается только по рецептурному бланку.