Непептидный конкурентный ингибитор ВИЧ-протеазы. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. In vitro ингибиторы протеазы могут быть более активны по отношению к ВИЧ, чем известные аналоги нуклеозидов, подавляющие активность обратной транскриптазы ВИЧ.
Ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нельфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.
In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для подавления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC50. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, а также в штаммах, выделенных у больных, получавших ингибитор протеазы. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), редко отмечались при лечении ампренавиром.
В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру и нельфинавиру, и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру.
Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ.
В клинических исследованиях было продемонстрировано, что Агенераза в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. В клинических исследованиях у больных, не получавших ранее антиретровирусную терапию, эффективность ампренавира в сочетании с цидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина.
Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и детей. Была подтверждена эффективность Агенеразы на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) как у больных, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты, так и у больных, уже получавших противовирусную терапию.
Взаимодействие с организмом лекарственного средства агенераза (agenerase)

Проникновение препарата
После приема лекарства во внутрь ампренавир быстро и хорошо всасывается из желудочно кишечного тракта. Из-за отсутствия лекарственной формы для внутривенного использования абсолютная биодоступность ампренавира у человека неизвестна, но, согласно оценкам, она может составлять около 90%. После приема лекарства во внутрь среднее время, необходимое для достижения Cmax ампренавира в сыворотке составляет 1-2 часов для капсул и около 0.75 часов для раствора. Второй пик концентрации наблюдался через 10-12 часов и может быть связан с поздним всасыванием или с кишечно-печеночной рециркуляцией.
При приеме ампренавира с интервалом в 12 часов AUC составляет в среднем 18.46 (3.02-32.95) микрограмм /ч/мл. Капсулы, содержащие по 50 миллиграмм и 150 миллиграмм ампренавира, биоэквивалентны. Раствор для приема лекарства во внутрь в эквивалентных дозах имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами; для раствора AUC и Cmax ниже примерно на 14 и 19%, соответственно.
Прием ампренавира одновременно с пищей оказывает умеренное влияние на его концентрации в плазме, т.е. снижает AUC на 14-25%, а Cmax - примерно на 33%. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому Агенеразу принимают как во время еды, так и натощак.
Распределение лекарственного препарата в организме
При приеме Агенеразы в капсулах в терапевтических дозах (по 1.2 грамм 2 раза/сут) средняя Css^max 5.36 (0.92-0.81) микрограмм /мл, Css^min - 0.28 (0.12-0.51) микрограмм /мл.
Кажущийся Vd ампренавира составляет около 430 л (6 л/кг для человека массой тела 70 кг), что свидетельствует о большом Vd и свободном проникновении ампренавира из кровеносного русла в ткани. Концентрация ампренавира в спинномозговой жидкости составляет менее 1% от его концентрации в плазме.
Около 90% ампренавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с a1-кислым гликопротеином (АКГ), и в меньшей степени - с альбумином. Во время проведения антиретровирусной терапии концентрации АКГ снижаются. Это изменение приводит к снижению общей концентрации ампренавира в плазме, однако, количество несвязанного ампренавира, который и является активным соединением, по-видимому, остается без изменений.
Препараты, связывающиеся преимущественно с АКГ, обычно не участвуют в клинически значимом лекарственном взаимодействии, связанном вытеснением из участков связывания с белками плазмы. Поэтому лекарственное взаимодействие с ампренавиром, связанное вытеснением из участков связывания с белками, маловероятно.
После длительного приема ампренавира внутрь в дозе 1.2 грамм 2 раза/сут существенной кумуляции препарата не наблюдается.
Метаболизм
Метаболизм ампренавира происходит преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Ампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4.
Метаболизм пропиленгликоля (наполнителя) также происходит преимущественно в печени.
Выведение
T1/2 ампренавира составляет от 7.1 до 10.6 часов Главным механизмом выведения ампренавира является его метаболизм в печени. С мочой не усвоившись организмом выделяется менее 3% от принятой дозы препарата. Метаболиты и неизмененный ампренавир выводятся с мочой (около 14%) и калом (около 75%).
Фармакокинетика при клинических случаях
У детей фармакокинетические показатели ампренавира сходны с таковыми у взрослых. При назначении детям Агенеразы в капсулах в дозе 20 миллиграмм /кг массы тела 2 раза/сут или 15 миллиграмм /кг 3 раза/сут концентрации ампренавира в плазме были сходны с концентрациями у взрослых, принимавших препарат по 1.2 грамм 2 раза в сутки.
Специальных исследований фармакокинетики у больных с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку с мочой не усвоившись организмом выходит менее 3% от терапевтической дозы ампренавира, нарушение функции почек, по-видимому, оказывает минимальное влияние на выведение препарата.
У больных с умеренными нарушениями функции печени AUC ампренавира увеличивается примерно в 3 раза, с тяжелыми нарушениями функции печени - в 4 раза. Клиренс ампренавира снижается соответственно увеличению AUC.
Фармакокинетика ампренавира у больных старше 65 лет не изучена.
Применение лекарства агенераза (agenerase)

* лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Дозирование и правила использования лекарства агенераза (agenerase)

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Раствор для приема лекарства во внутрь рекомендуется детям и взрослым пациентам, которым трудно проглатывать капсулы. При использовании раствора для приема лекарства во внутрь биодоступность ампренавира на 14% ниже, чем при приеме капсул. Поэтому рекомендуемые дозы ампренавира неодинаковы для капсул и для раствора для приема лекарства во внутрь.
Капсулы
Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг): рекомендуемая доза - по 1.2 грамм 2 раза в сутки.
Для детей в возрасте 4-12 лет и больных с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза - по 20 миллиграмм /кг массы тела 2 раза/сут или по 15 миллиграмм /кг 3 раза/сут; максимальная суточная доза - 2.4 г.
Больным с умеренным нарушением функции печени дозу Агенеразы в капсулах рекомендуется снизить до 450 миллиграмм 2 раза в сутки, а при выраженном нарушении функции печени - до 300 миллиграмм 2 раза в сутки.
Раствор для приема лекарства во внутрь
Для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (с массой тела более 50 кг), которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза раствора - по 1.4 грамм (93.3 мл) 2 раза в сутки.
Для детей в возрасте 4-12 лет и больным с массой тела менее 50 кг, которые не могут проглатывать капсулы, рекомендуемая доза - по 22 миллиграмма (1.5 мл)/кг массы тела 2 раза/сут или 17 миллиграмм (1.1 мл)/кг 3 раза/сут; максимальная суточная доза - 2.8 г.
У взрослых при умеренном нарушении функции печени дозу Агенеразы в форме раствора рекомендуется снижать до 513 миллиграмма (34 мл) 2 раза в сутки, а при выраженном нарушении функции печени - до 342 миллиграмма (23 мл) 2 раза в сутки.
Побочные явления при приеме агенераза (agenerase)

Органы пищеварения: часто - тошнота ( рвота ), диарея ( понос ), метеоризм и рвота.
Со стороны ЦНС ( центральная нервная система ): возможны оральная/периоральная парестезия, головная боль, утомляемость.
Аллергические проявления: возможна кожная сыпь (чаще всего появляется на 2 неделе лечения и обычно самостоятельно проходит в течение 2 недель без отмены препарата), в отдельных случаях сыпь может быть выраженной; у 3% больных потребовалась отмена препарата; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона.
Другие реакции и проявления: редко - изменения лабораторных показателей (преимущественно у больных с исходными отклонениями соответствующих показателей возможны повышение активности трансаминаз; повышение уровня триглицеридов).
В большинстве случаев побочные эффекты, связанные с терапией ампренавиром, были легкими или умеренно выраженными, развивались в начале лечения и редко приводили к отмене препарата. У детей профиль безопасности ампренавира сходен с таковым у взрослых.
В отношении многих побочных эффектов не ясно, вызваны ли они ампренавиром, другими лекарственными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-инфекции, или являются осложнениями самого заболевания.
Противопоказания для приема лекарства агенераза (agenerase)

* совместное применение с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином;
* детский возраст младше 4 лет (для раствора для приема лекарства во внутрь);
* повышенная восприимчивость к ампренавиру или другим компонентам препарата.
Применение лекарства при беременности и грудном вскармливании

Безопасность использования Агенеразы при беременности не установлена.
Назначение препарата в форме капсул возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Агенеразу в форме раствора для приема лекарства во внутрь не надо назначать при беременности вследствие возможного токсического действия пропиленгликоля на плод.
При приеме препарата в период кормления рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Это согласуется с общими рекомендациями для ВИЧ-инфицированных женщин о нежелательности грудного вскармливания в связи с возможностью заражения новорожденного.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что ампренавир и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер.
В период лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применять дополнительные негормональные методы контрацепции (т.к. на фоне терапии Агенеразой возможно уменьшение эффективности гормональных контрацептивов).
Особые рекомендации при приеме препарата агенераза (agenerase)

Назначать Агенеразу должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.
С осторожностью надо назначать препарат больным с нарушением функции печени.
Учитывая присутствие пропиленгликоля (550 миллиграмм /мл) в растворе для приема лекарства во внутрь, при применении Агенеразы в этой лекарственной форме рекомендуется контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых больных, особенно при нарушении функции печени или почек и при генетически связанном низком уровне фермента алкогольдегидрогеназы (например у больных, относящихся к этническим группам Китая и Японии) с целью выявления возможных побочных эффектов, связанных с пропиленгликолем (судороги ( конвульсии ), ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз).
В капсулах и растворе для приема лекарства во внутрь содержится витамин Е (46 МЕ/мл для раствора), поэтому нет необходимости в дополнительном приеме этого витамина.
Имеются сообщения, что у больных с гемофилией типа А и В, принимавших ингибиторы протеазы, усиливались геморрагические осложнения, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы. Некоторым из таких больных дополнительно вводили фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после их временной отмены. Была выявлена причинно-следственная связь с приемом Агенеразы, однако механизм увеличивания кровоточивости не установлен. Пациентов с гемофилией надо поставить в известность о возможном усилении кровоточивости на фоне лечения ингибиторами протеаз.
Пациентов надо проинформировать о том, что Агенераза, как и другие антиретровирусные препараты, не вылечивает ВИЧ-инфекцию. Поэтому, несмотря на проводимую терапию, возможно развитие инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, и других осложнений ВИЧ-инфекции.
Лечение антиретровирусными препаратами, такие как ампренавиром, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
При использовании препарата у больных старше 65 лет надо помнить возможные нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую медикаментозную терапию.
У больных с нарушениями функции почек нет необходимости корректировать начальную дозу Агенеразы в капсулах. Агенеразу в форме раствора для приема лекарства во внутрь этой категории больных надо назначать с осторожностью.
С осторожностью надо назначать Агенеразу одновременно с препаратами, являющимися индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.
Агенеразу не надо применять одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином, с препаратами, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют небольшой диапазон терапевтических доз.
Рекомендуется избегать одновременного использования Агенеразы с сильнодействующими седативными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изофермента CYP3A4 (например, триазолам, мидазолам).
Ампренавир не надо применять одновременно с производными алкалоидов спорыньи.
Пропиленгликоль, содержащийся в растворе для приема лекарства во внутрь, метаболизируется с участием фермента алкогольдегидрогеназы. В связи с этим не рекомендуется одновременное назначение Агенеразы в форме раствора для приема лекарства во внутрь и дисульфирама или других препаратов, снижающих активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазола), а также препаратов, содержащих этиловый спирт или пропиленгликоль.
При необходимости одновременного использования рифабутина и ампренавира, дозу рифабутина надо уменьшать, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с рекомендуемой.
При одновременном назначении ампренавира и зидовудина, ламивудина, абакавира, индинавира, саквинавира, нельфинавира, кетоконазола, кларитромицина нет необходимости корректировать дозы препаратов.
Использование в детской терапии
У детей младше 4 лет способность метаболизировать пропиленгликоль может быть развита недостаточно, поэтому Агенераза в форме раствора для приема лекарства во внутрь противопоказана к применению у этой категории больных.
Безопасность и эффективность Агенеразы в форме капсул у детей младше 4 лет не установлены.
Детям с нарушениями функции печени не надо назначать Агенеразу в форме раствора для приема лекарства во внутрь.
Влияние на способность к управлению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований по изучению действия ампренавира на способность к управлению автомобилем и работе с движущимися механизмами и сложной техникой не проводилось.
Результаты экспериментальных иследований
Сейчас продолжаются испытания канцерогенности ампренавира у крыс и мышей. В тестах in vitro и in vivo показано, что ампренавир не обладает мутагенной и генотоксической активностью.
Половозрелые животные обычно хорошо переносили ампренавир. Клинически значимые изменения отмечались только в печени. Признаки токсического поражения печени включали повышение активности печеночных ферментов, увеличение размеров печени, а также изменения, выявлявшиеся при морфологическом исследовании, такие как некроз гепатоцитов. В ходе токсикологических исследований у неполовозрелых животных, которым ампренавир вводили с 4 дня жизни, отмечалась высокая смертность как в контрольной группе, так и в группе, получавшей ампренавир. Эти результаты свидетельствуют о том, что у неполовозрелых животных не развиты полностью метаболические механизмы, и они не могут метаболизировать или выводить ампренавир или другие компоненты Агенеразы.
В клинических исследованиях не наблюдалось выраженных признаков токсического поражения печени ни во время лечения Агенеразой, ни после окончания терапии.
Превышение рекомендованной дозы лекарства агенераза (agenerase)

Информация о передозировке ампренавира немногочисленны.
Лечение: в случае передозирования надо контролировать общее состояние больного для выявления возможных признаков интоксикации и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Ампренавир интенсивно связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что диализ может снижать его концентрации в крови.
Лекарственное взаимодействие агенераза (agenerase)

При использовании Агенеразы с гормональными контрацептивами возможно снижение эффективности последних вследствие метаболического взаимодействия.
Препараты, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, или препараты, влияющие на активность этого фермента, могут изменять фармакокинетику ампренавира. В свою очередь, ампренавир может изменять фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется под воздействием изофермента CYP3A4.
При использовании с ампренавиром терфенадина, цизаприда и астемизола возможно конкурентное угнетение метаболизма этих препаратов и развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.
Специальные испытания по изучению взаимодействия ампренавира с сильнодействующими седативными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изофермента CYP3A4 (например, триазолам, мидазолам), не проводились. При использовании Агенеразы с этими препаратами существует риск пролонгированного седативного эффекта.
Ампренавир обладает способностью вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие, связанное вытеснением из участков связывания с белками плазмы крови. Ампренавир связывается преимущественно с a1-кислым гликопротеином, но данный белок редко участвует в указанном взаимодействии.
Результаты исследований по изучению лекарственного взаимодействия Агенеразы с рядом препаратов, которые можно применять одновременно, представлены в таблицах.
Таблица 1

Препарат надо хранить при температуре не более 30°С, плотно закрывать крышку флакона. Максимальная дата использования - 2 года.
Правила продажи аптеками
Лекарство продается только по рецептурному бланку.